La tecnología de edición de genes CRISPR.

 En 2018 se supone que es el año de CRISPR en humanos . 

Los primeros ensayos clínicos en EE. UU. Y Europa que evalúan la capacidad de la herramienta de edición de genes para tratar enfermedades, como la anemia drepanocítica, la beta talasemia y un tipo de ceguera heredada, están programados para comenzar este año. 

Pero el año comenzó con una nota de advertencia. 
El viernes, los investigadores de Stanford publicaron una preimpresión (que no ha sido revisada por pares) en el sitio web biorXiv destacando un posible obstáculo para usar CRISPR en humanos: muchos de nosotros ya podemos ser inmunes.

Eso es porque CRISPR en realidad proviene de bacterias que a menudo viven o infectan a los humanos, y hemos acumulado inmunidad a las proteínas de estas bacterias a lo largo de nuestras vidas. 

Es la primera vez que esta preocupación se transmite públicamente , y la preimpresión dio lugar a una especie de tormenta de fuego. 
"No teníamos ninguna expectativa de que se recogiera tan ampliamente en las redes sociales. Ni siquiera tengo una cuenta de Twitter. Acabo de escuchar esto de otros", dice Matthew Porteus , un pediatra e investigador de células madre de Stanford que dirigió el estudio y está trabajando en un ensayo clínico para la anemia drepanocítica .

No todas las terapias de CRISPR en humanos estarán condenadas. 
"No creemos que este sea el final de la historia. Este es el comienzo de la historia", dice Porteus. Es probable que haya formas de evitar el problema de la inmunidad a las proteínas CRISPR, y muchos de los primeros ensayos clínicos parecen estar diseñados en torno a este problema.

Porteus y sus colegas se centraron en dos versiones de Cas9, la proteína bacteriana más comúnmente utilizada en la edición de genes CRISPR. Uno proviene de Staphylococcus aureus , que a menudo vive inofensivamente en la piel, pero a veces puede causar infecciones por estafilococos, y otro de Streptococcus pyogenes , que causa inflamación de garganta, pero también puede convertirse en "bacteria carnívora".cuando se extiende a otras partes del cuerpo. Así que sí, quieres que tu sistema inmunológico esté en guardia contra estas bacterias.

El sistema inmunitario humano tiene un par de formas diferentes de reconocer las proteínas extrañas, y el equipo probó ambas. 
Primero, miraron para ver si las personas tienen moléculas en su sangre llamadas anticuerpos que pueden unirse específicamente a Cas9. Entre las 34 personas que analizaron, el 79 por ciento tenía anticuerpos contra el estafilococo Cas9 y el 65 por ciento contra el estreptococo Cas9.

Luego, miraron para ver si un tipo particular de células inmunes llamadas células T pueden reconocer las proteínas Cas9. Esta vez estudiaron las células T de 13 adultos sanos. Seis de ellos, o el 46 por ciento, reaccionaron al estafilococo Cas9. Ninguno de ellos hizo contra el estreptococo Cas9.

El equipo de Stanford solo probó la inmunidad preexistente contra Cas9,pero cada vez que se inyecta una proteína bacteriana grande en el cuerpo humano, puede provocar una respuesta inmune . Después de todo, así es como el sistema inmunitario aprende a combatir las bacterias que nunca antes se había visto. (Sin embargo, la inmunidad preexistente puede hacer que la respuesta sea más rápida y más sólida).

En declaraciones a The Atlantic , tres de las principales compañías de terapia humana CRISPR-Editas Medicine, CRISPR Therapeutics e Intellia Therapeutics- minimizaron los nuevos hallazgos, citando varias maneras sus terapias podrían esquivar el sistema inmune. (Porteus es un fundador científico de CRISPR Therapeutics, aunque este estudio se realizó de forma independiente). Una presentación de septiembre de 2017de un científico de Editas Medicine también detalló algunas de las formas de evaluar las reacciones inmunes a CRISPR, anticipándose a un posible problema.

Aquí hay algunas estrategias posibles para evitar el sistema inmune que están siendo discutidas y probadas:

• Solo use CRISPR fuera del cuerpo: en lugar de administrar CRISPR / Cas9 en el cuerpo, saca células del cuerpo, usa CRISPR para editar sus genes en un laboratorio y devuelve células libres de Cas9. Esta es la estrategia seguida por CRISPR Therapeutics para el trastorno hereditario de la sangre talasemia y en varios ensayos que usan CRISPR para modificar las células inmunes para atacar el cáncer .
• Solo use CRISPR en lugares que el sistema inmunitario no puede alcanzar: algunos sitios del cuerpo están inmunoprivilegiados, lo que significa que el sistema inmune no puede atacar realmente a los invasores allí. El ojo, que Editas Medicine tiene como objetivo ceguera heredada, es uno de esos sitios.
• Modifique Cas9 o use una proteína CRISPR diferente por completo: puede ser posible rediseñar Cas9 para esconderlo del sistema inmune o para encontrar otras proteínas bacterianas que puedan hacer el trabajo de Cas9 sin provocar la respuesta inmune. Muchas bacterias diferentes tienen sistemas CRISPR. "Ya tenemos muchas enzimas Cas y podríamos obtener muchas más" , escribió en un correo electrónico George Church , genetista de Harvard y asesor científico fundador de Editas.
• Express Cas9 solo transitoriamente: una vez que Cas9 ha realizado su edición, no necesita quedarse. Un portavoz de I ntellia señaló que aún no está claro cómo responde el sistema inmune a la expresión continua versus transitoria de Cas9 . La compañía dice que su sistema de administración de lípidos y nanopartículas puede hacer que las células produzcan Cas9 solo transitoriamente, pero lo suficiente para que la edición ocurra en roedores y primates no humanos.

El único tipo de terapia donde la respuesta inmune puede ser más peligrosa e inevitable es cuando se produce Cas9 durante un período prolongado en un sitio no inmunoprivilegiado. En el hígado, por ejemplo, el sistema inmunitario podría terminar atacando a las células hepáticas productoras de Cas9.

El peligro de que el sistema inmune se encienda en el cuerpo de un paciente depende de una gran cantidad de investigaciones sobre la corrección de genes . 
A fines de la década de 1990 y en la de 2000, la investigación sobre la terapia génica se descarriló con la muerte de Jesse Gelsinger , de 18 años , que murió de una reacción inmune al virus utilizado para administrar el gen corregido.

Este es el peor escenario que el mundo CRISPR espera evitar.

Tal vez uno de los aspectos más preocupantes sobre CRISPR-Cas9 fue la incapacidad de los científicos para desactivar la secuencia de alteración genética.

 El potencial para eliminar genes equivocados y la consiguiente introducción de cambios genéticos deshonestos en el ADN humano o animal en el conjunto de genes era (y sigue siendo) bastante aterrador. Ahora, sin embargo, los científicos afirman que han encontrado una forma de mitigar con suerte este tremendo riesgo . En un nuevo estudio, los investigadores dicen que han encontrado una pequeña proteína que puede desactivar Cas9 y evitar la creación de alteraciones genéticas no deseadas.

 Dicen que la proteína funciona en células humanas, al menos si están en una placa de Petri .

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